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鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式，在二價(jià)鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)體過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；當(dāng)細(xì)胞胱氨酸運(yùn)輸?shù)鞍资艿揭种疲ㄈ?/span>Erastin），胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）會被耗盡，最終導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）的失活，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化積累，達(dá)到一定程度即可誘發(fā)細(xì)胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接導(dǎo)致這一作用。鐵死亡的敏感性與許多生物過程緊密相關(guān)，包括氨基酸，鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和輔酶Q10的生物合成。并且與哺乳動物退行性疾病（例如：阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病和帕金森綜合征）、腫瘤、中風(fēng)、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭相關(guān)的病理性細(xì)胞死亡也有關(guān)聯(lián)。鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，很多抑制或緩解脂質(zhì)過氧化的藥物均可抑制鐵死亡的過程，包括親脂性抗氧化劑，脂質(zhì)過氧化抑制劑等等，但不能被凋亡或自噬抑制劑抑制。

 信號通路圖

鐵死亡主要有以下幾個(gè)特點(diǎn)：

①細(xì)胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子的累積，同時(shí)還會出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化，ROS升高，也有一些調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化代謝等方面的基因發(fā)生變化。

②在細(xì)胞的細(xì)微結(jié)構(gòu)中，會出現(xiàn)比正常細(xì)胞小的線粒體，且線粒體膜皺縮，同時(shí)線粒體嵴減少或消失，外膜破碎，但細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。

鐵死亡主要發(fā)生機(jī)制： 

對鐵死亡的調(diào)控，主要集中在System Xc－、GSH代謝，調(diào)控谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。

（1）System Xc－調(diào)控：System Xc－由SLC3A2和SLC7A11二聚體組成，嵌于細(xì)胞膜表面。SLC7A11是發(fā)揮功能的主要亞基，可將胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)入胞，用于合成GSH；因此，抑制SLC7A11表達(dá)可誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生。p53作為一種抑癌基因，就是通過下調(diào)systemXC-組分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取，導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細(xì)胞抗氧化能力，增強(qiáng)細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，在人腫瘤細(xì)胞中SLC7A11過度表達(dá)，這種過表達(dá)能夠抑制活性氧誘導(dǎo)的“鐵死亡”，同時(shí)削弱p533KR介導(dǎo)的對腫瘤生長的抑制作用。

（2）GSH和GPX4調(diào)控：研究認(rèn)為GPX4是細(xì)胞生存的關(guān)鍵，也是鐵死亡的核心調(diào)控蛋白，GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質(zhì)過氧化物，抑制脂質(zhì)過氧化。果不能有效地被Gpx4淬滅，磷脂氫過氧化物能夠在過渡金屬(如鐵)存在的情況下引發(fā)催化反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞中 GPX4 表達(dá)下調(diào)則會對鐵死亡更敏感；敲降GPX4即可誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生；相反，若上調(diào) GPX4 的表達(dá)，則會產(chǎn)生對鐵死亡的耐受。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性，導(dǎo)致鐵死亡發(fā)生。RSL3可以直接與GPX4蛋白結(jié)合使其失活，誘導(dǎo)脂質(zhì)ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡發(fā)生。另外，過表達(dá)GPX4細(xì)胞表現(xiàn)出對RSL3的抵抗性，抑制其誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡。

（3）ROS調(diào)控：誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生均會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)ROS升高，從而引起細(xì)胞死亡，這也是脂質(zhì)抗氧化劑可抑制鐵死亡的原因。線粒體作為含鐵豐富(鐵是線粒體氧化呼吸鏈必需離子)、ROS產(chǎn)生為主的細(xì)胞器，被認(rèn)為是鐵死亡發(fā)生的重要場所。它既是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的重要場所，其脂肪酸代謝又為細(xì)胞鐵死亡提供特定的脂質(zhì)前體。p53也能夠通過ROS應(yīng)答和"鐵死亡"抑制腫瘤生長。

相關(guān)鐵死亡信號通路產(chǎn)品

Erastin

鐵死亡誘導(dǎo)劑，結(jié)合且抑制電壓依賴性陰離子通道 (VDAC2/VDAC3)。

RSL3

鐵死亡誘導(dǎo)劑，可直接降低 GPX4 的表達(dá)。

L-Cystine

一種氨基酸，在細(xì)胞調(diào)節(jié)過程中起著重要作用，胱氨酸耗竭會誘導(dǎo)鐵死亡。

Ferrostatin-1

選擇性的鐵死亡抑制劑，人工合成的抗氧化劑，通過還原機(jī)制來防止膜脂的損傷，從而抑制細(xì)胞死亡。

AICAR

腺苷類似物，也是一種 AMPK 激活劑，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)的代謝。

A-769662

有效的，可逆的 AMPK 激活劑，EC50 值為 0.8 μM。

Compound C dihydrochloride

選擇性 AMPK 抑制劑，可參與細(xì)胞自噬以及鐵死亡。

CCK8 試劑盒

細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。

Thiazolyl Blue (MTT)

可用于細(xì)胞增殖，活性毒性的檢測。

H2DCFDA

可滲透細(xì)胞的，用于檢測細(xì)胞內(nèi)活性氧 (ROS) 水平的探針。

JC-1試劑盒

用于測量線粒體膜電位的熒光探針試劑盒。

TMRM Perchlorate

親脂性紅色熒光染料，可用于線粒體膜電位檢測。

相關(guān)鐵死亡靶點(diǎn)蛋白抗體