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科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞死亡方式--鐵死亡
隨著對(duì)細(xì)胞死亡研究的不斷深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞死亡方式--鐵死亡。由于鐵死亡的激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡，因此這種受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式使得治療癌癥成為可能。
曾以兩篇高分文章為例，帶著大家領(lǐng)略了一下鐵死亡的研究思路：
第一篇是關(guān)于p53能夠通過(guò)SLC7A11調(diào)節(jié)胱氨酸代謝，調(diào)控ROS應(yīng)答并通過(guò)鐵死亡抑制腫瘤生長(zhǎng)；第二篇?jiǎng)t是關(guān)于能量脅迫可以激活A(yù)MPK激活，從而抑制ACC并降低花生四烯酸的合成，最終抑制鐵死亡。
鑒于鐵死亡熱度如同這火熱夏季一般持續(xù)不減，小優(yōu)也是在持續(xù)關(guān)注，在查閱文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)一篇53分的高分文章，忍不住要拿出來(lái)與大家分享一番。內(nèi)容較多，干貨滿滿，必要時(shí)請(qǐng)收藏保存。
文如其名，屬實(shí)可以讓我們“大開(kāi)眼界”！文章主要介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，描述了鐵死亡與腫瘤相關(guān)信號(hào)通路之間的串?dāng)_，并討論了鐵死亡在全身治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。
那么為了方便大家快速閱讀文章，小編也整理出了文章的核心觀點(diǎn)：
1.鐵死亡是一種調(diào)控細(xì)胞死亡的形式，主要依賴于鐵介導(dǎo)的氧化損傷和隨后的細(xì)胞膜損傷。
2.鐵死亡可通過(guò)兩種主要途徑引起:外源性/轉(zhuǎn)運(yùn)體依賴途徑，以及內(nèi)源性/酶調(diào)節(jié)途徑。
3.鐵積累的增加，自由基的生產(chǎn)，脂肪酸供應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化的專用酶是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵。
4.多個(gè)氧化和抗氧化系統(tǒng)，與自噬和膜修復(fù)機(jī)制共同作用，形成了鐵死亡中脂質(zhì)過(guò)氧化的過(guò)程。
5.在形成腫瘤的過(guò)程中中，鐵死亡在腫瘤促進(jìn)和抑制中具有雙重作用，這取決于損傷相關(guān)分子模式的釋放和腫瘤微環(huán)境中鐵死亡損傷引發(fā)的免疫反應(yīng)的激活。
6.鐵死亡影響化療、放療和免疫治療的療效，因此聯(lián)合靶向鐵死亡信號(hào)的藥物可以改善鐵死亡這些治療的結(jié)果。
好嘞，相信大家瀏覽完上述內(nèi)容，已經(jīng)對(duì)文章大意有所了解，接下來(lái)讓我們細(xì)細(xì)研磨這篇文章的精華，感受高分文章的魅力所在吧！
首先，我們需要了解什么是鐵死亡？
鐵死亡是鐵依賴性的、非細(xì)胞凋亡性的細(xì)胞死亡形式。它主要是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧（ROS）生成與降解的平衡失調(diào)所致，當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧堆積，就能引起細(xì)胞氧化性死亡，即鐵死亡。
鐵死亡可以通過(guò)外部或內(nèi)在的途徑被引發(fā)。外部途徑是通過(guò)抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(也稱為XC-系統(tǒng))或通過(guò)激活血清轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來(lái)啟動(dòng)的。內(nèi)部途徑通過(guò)細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶GPX4)的阻斷而被激活。
圖1 鐵死亡的分子機(jī)制
以抑制鐵死亡通路為例。胱氨酸（Cys2）經(jīng)XC-系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞，然后被氧化成半胱氨酸（Cys），Cys用于谷氨酸-半胱氨酸連接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶(GSS)催化合成谷胱甘肽(GSH)的反應(yīng)。GPX4利用GSH作為還原輔助因子，能夠?qū)⒅瑲溥^(guò)氧化物還原為脂醇。GSH-GPX4抗氧化系統(tǒng)在保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡中起著重要作用。AIFM2-CoQ10、ESCRT-III膜修復(fù)和GCH1-BH4體系也能抑制鐵死亡。
一、鐵死亡的氧化損傷
鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化是在鐵死亡過(guò)程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)。鐵死亡的核心分子機(jī)制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡。
在動(dòng)物模型中，由于多個(gè)水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵外流)導(dǎo)致鐵增加，通過(guò)完整信號(hào)通路促進(jìn)了鐵死亡。
圖2：鐵死亡中的鐵代謝
載鐵的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)復(fù)合物通過(guò)核內(nèi)體內(nèi)化，通過(guò)自然抗性相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白(SLC11A2)釋放鐵(Fe2+)到細(xì)胞質(zhì)中。乳轉(zhuǎn)鐵蛋白和血紅素通過(guò)細(xì)胞膜中不同的攝取途徑提供額外的鐵來(lái)源。Fe2+主要通過(guò)細(xì)胞膜上的溶質(zhì)載體家族(SLC40A1)輸出，但也可以通過(guò)外泌體作為鐵蛋白輸出。鐵死亡在翻譯水平上受鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRPs) ACO1和IREB2的調(diào)控。
在鐵死亡中，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺酸，最容易發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙分子層的破壞，影響膜功能。細(xì)胞膜中PUFAs的生物合成和重構(gòu)需要ACSL4和LPCAT3酶。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為?；o酶A酯，并與膜磷脂結(jié)合，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受鐵死亡。AMPK介導(dǎo)的beclin 1磷酸化通過(guò)抑制還原谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)鐵死亡，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認(rèn)為通過(guò)限制PUFA的產(chǎn)生來(lái)抑制鐵死亡。
了解了一些促進(jìn)和抑制鐵死亡的的分子機(jī)制，相信大家已經(jīng)有所收獲了，接來(lái)下作者就鐵死亡在癌癥中的相關(guān)通路做了詳細(xì)總結(jié)。
二、鐵死亡中癌癥相關(guān)通路
RAS
RAS家族的致癌基因(HRAS、NRAS和KRAS)是所有人類癌癥中最常見(jiàn)的突變基因。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在NSCLC73患者中具有很好的活性，另一種選擇性抑制劑Adagrasib也顯示出較好的臨床活性。RAS或其下游信號(hào)分子(BRAF、MEK和ERK)的基因或藥理性的抑制作用逆轉(zhuǎn)Erastin和RSL3的抗癌活性,可能是因?yàn)镽AS基因突變信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá),如TFRC、FTH1、FTL豐富了細(xì)胞的鐵水平。這些臨床前研究結(jié)果支持了我們的觀點(diǎn)，即誘導(dǎo)鐵死亡可能構(gòu)成一種適合的策略來(lái)對(duì)抗致癌的載RAS腫瘤。
TP53
一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR88和GLS2在各種條件下都被報(bào)道為p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶點(diǎn)。p53可以通過(guò)直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來(lái)抑制人結(jié)直腸癌(CRC)細(xì)胞中NOX介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化或通過(guò)誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來(lái)限制鐵死亡。
p53的表達(dá)增加了erastin誘導(dǎo)的ROS生成，部分依賴于SCL7A11表達(dá)降低：
圖3
（與圖4皆引自Upregulation and activation of p53 by erastininduced reactive oxygen species contribute tocytotoxic and cytostatic effects in A549 lung cancer cells）
以在A549細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)為例，結(jié)果表明：
3A：A549-p53si細(xì)胞中的ROS水平低于A549-CTLsi細(xì)胞中的ROS水平
3B：SCL7A11si有效敲低SCL7A11的表達(dá)，而又不干擾p53的表達(dá)
3C：?jiǎn)吻玫秃凸睬玫途芤种芌OS，p53可能通過(guò)抑制SCL7A11而部分誘導(dǎo)了ROS的產(chǎn)生
Erastin誘導(dǎo)p53表達(dá)對(duì)A549細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致鐵死亡和凋亡：
圖4
結(jié)果表明：
圖4A.B：erastin可以有效抑制A549細(xì)胞的存活。Si-p53減弱了erastin的細(xì)胞毒性。
通過(guò)檢測(cè)caspase-3活性而確認(rèn)的凋亡（圖4C），p53的敲低抑制了erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，如CFSE / PI雙重染色（圖4D）。
通過(guò)在不干擾caspase-3活性的情況下抑制細(xì)胞鐵死亡（圖4E），p53敲低也抑制erastin誘導(dǎo)的凋亡作用（圖4F.G）
迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅表明脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的一個(gè)關(guān)鍵因素，而且還表明鐵死亡的單個(gè)p53靶基因或結(jié)合蛋白在整體中的重要性可能是細(xì)胞類型特異性的。
NFE2L2
臨床前研究表明，NFE2L2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并參與了Sorafenib在HCC細(xì)胞中的導(dǎo)入。NFE2L2通過(guò)反式激活幾個(gè)與鐵代謝、GSH代謝和ROS解毒酶有關(guān)的細(xì)胞保護(hù)基因來(lái)限制鐵死亡中的氧化損傷。NFE2L2的功能增益突變或KEAP1的功能缺失突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過(guò)來(lái)可能影響對(duì)鐵死亡的抗性。
圖5：KEAP1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域
（與圖6皆引自NRF2 and the Hallmarks of Cancer）
KEAP1由一個(gè)N端結(jié)構(gòu)域(NTR)、一個(gè)Broad-Complex、軌道、bric-à-brac (BTB)結(jié)構(gòu)域、一個(gè)干預(yù)區(qū)(IVR)和六個(gè)與C端結(jié)構(gòu)域(CTR)結(jié)合的Kelch結(jié)構(gòu)域組成，這些結(jié)構(gòu)域與NRF2、p62和其他E/ STGE蛋白相互作用。BTB結(jié)構(gòu)域?qū)τ贙EAP1二聚和與CUL3的相互作用非常重要，它包含一個(gè)半胱氨酸殘基(C151)，可以感知活性氧(ROS)和親電試劑。位于其他KEAP1結(jié)構(gòu)域的其他半胱氨酸殘基對(duì)其他刺激有響應(yīng)(未顯示)。
圖6：NRF2的信號(hào)通路
NRF2受E3泛素連接酶復(fù)合物的負(fù)調(diào)控:KEAP1-CUL3-RBX1復(fù)合物、β-TrCP-SKP1-CUL1-RBX1復(fù)合物和HRD1。當(dāng)NRF2蛋白在暴露于活性氧(ROS)、親電試劑或自噬異常調(diào)節(jié)后而升高時(shí)，NRF2會(huì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，與sMAF蛋白二聚，并與抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合，激活其靶基因的轉(zhuǎn)錄。圖6指出了NRF2靶基因調(diào)控的一般過(guò)程的例子。
HIF
在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)表達(dá)的HIF1α通過(guò)增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來(lái)抑制鐵死亡，從而促進(jìn)攝取脂肪酸和增加儲(chǔ)存脂質(zhì)的能力，避免隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化。相反，在RCC來(lái)源的細(xì)胞中，EPAS1的激活通過(guò)上調(diào)HILPDA的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化。因此，有效控制HIF介導(dǎo)的信號(hào)對(duì)維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以形成鐵死亡性反應(yīng)是必要的。
圖7：EGLN2介導(dǎo)的HIF1A下調(diào)促進(jìn)了鐵死亡
（引自Clockophagy is a novel selective autophagy process favoring ferroptosis）
7A：用RSL3 (0.5 μM)處理HT1080和Calu-1細(xì)胞12小時(shí)后，對(duì)內(nèi)參和EGLN2敲除(EGLN2KD) HT1080和Calu-1細(xì)胞中的指示蛋白進(jìn)行Western blot分析。
7B ：Western blot檢測(cè)HT1080和Calu-1細(xì)胞中RSL3 (0.5 μM)在無(wú)adaptaquin (4 μM)作用12小時(shí)后的表達(dá)情況。
7C.D ：RSL3 (0.5 μM)在沒(méi)有或有chetomin (0.25 μM)和KC7F2 (25 μM)作用12小時(shí)后的MDA水平(C)和細(xì)胞死亡(D)分析(n = 3，*P < 0.05)。
7E：在缺氧(1% O2)處理24小時(shí)后，對(duì)HIF1A敲低(HIF1AKD) HT1080和Calu-1細(xì)胞中指示蛋白做Western blot分析對(duì)照。
7F~I：分析MDA水平(F),細(xì)胞死亡(G),脂滴(H)和基因mRNA (I)表示的在缺氧(1% O2, 24小時(shí))預(yù)處理后進(jìn)行在RSL3(0.5μM), FIN56(5μM) 12小時(shí)(n = 3 * P < 0.05)條件下HT1080和Calu-1細(xì)胞培養(yǎng)。
結(jié)果表明：
00001. 在EGLN2下調(diào)或過(guò)表達(dá)artnl的HT1080細(xì)胞中，使用HIF1A抑制劑(例如，chetomin和KC7F2)或敲除HIF1A可恢復(fù)RSL3誘導(dǎo)的MDA生成(圖7C)和細(xì)胞死亡(圖7D)。
00002. 缺氧預(yù)處理誘導(dǎo)了hif1a的表達(dá)(圖7E)。
00003. 脂滴的形成，在RSL3和FIN56的響應(yīng)下，通過(guò)缺氧誘導(dǎo)的HIF1A激活得以恢復(fù)(圖7H)。
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了HIF1A是鐵死亡的促存活因子，而EGLN2介導(dǎo)的HIF1A下調(diào)促進(jìn)了鐵死亡。
EMT
LYRIC蛋白(又稱異粘蛋白)是EMT的正調(diào)節(jié)器，通過(guò)抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡。CD44依賴的鐵內(nèi)吞作用增加促進(jìn)鐵依賴的去甲基化酶的活性，促進(jìn)與EMT信號(hào)相關(guān)的基因的表達(dá)，從而使乳腺癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，EMT可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)基于鐵死亡的治療的易感性。
圖8：EMT在鐵死亡中的作用
在上皮細(xì)胞中，細(xì)胞-細(xì)胞接觸抑制鐵死亡，部分是通過(guò)鈣粘蛋白1介導(dǎo)的抑制YAP1轉(zhuǎn)錄活性。相比之下，間充質(zhì)狀態(tài)的細(xì)胞由于細(xì)胞-細(xì)胞接觸的缺失和參與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的因子的激活，如ZEB1、SNAI1和TWIST1，容易發(fā)生鐵死亡。
那么哪些藥物可能是通過(guò)鐵死亡的途徑來(lái)治療腫瘤呢？它的作用機(jī)理是什么呢？作者下文也展開(kāi)了探討。
三、腫瘤治療中的鐵死亡
系統(tǒng)治療
傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性和靶向藥物通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，其總體目標(biāo)是通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡而不影響未轉(zhuǎn)化細(xì)胞來(lái)減緩或阻止腫瘤生長(zhǎng)。 越來(lái)越多的臨床前證據(jù)表明，誘導(dǎo)鐵死亡可能是一種有用的治療策略，可預(yù)防對(duì)多種癌癥療法（如拉帕替尼、厄洛替尼、曲美替尼、達(dá)拉非尼和威羅菲尼）的獲得性耐藥。
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索拉非尼（Sorafenib） |
1. 索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療不能切除的肝癌、晚期腎癌和分化型甲狀腺癌的多酪氨酸激酶抑制劑； 2. 索拉非尼抑制多種細(xì)胞內(nèi)激酶（RAF、野生型和突變型 BRAF）和細(xì)胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3 和 PDGFRB）； 3.索拉非尼通過(guò)靶向激酶（RAF,KIT,BET等）誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞或肝癌細(xì)胞的凋亡和自噬； 4.索拉非尼通過(guò)抑制XC-系統(tǒng)的活性來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡。 5.在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細(xì)胞凋亡對(duì)索拉非尼抗癌活性的貢獻(xiàn)程度仍不清楚。 |
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柳氮磺吡啶（Sulfasalazine） |
1.柳氮磺吡啶及其代謝物的作用機(jī)制可能與淋巴細(xì)胞抑制作用和白細(xì)胞調(diào)節(jié)作用有關(guān)； 2.除了抗炎活性，柳氮磺吡啶還可以通過(guò)抑制xc -系統(tǒng)來(lái)抑制淋巴瘤和其他癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。 |
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他汀類藥物（Statins） |
1.通過(guò)減少甲羥戊酸途徑中異戊烯焦磷酸的產(chǎn)生，他汀類藥物能夠抑制硒蛋白（如GPX4）和輔酶Q10的生物合成，從而促使鐵死亡或選擇性誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。 2.那些調(diào)控鐵死亡的膽固醇調(diào)節(jié)基因和蛋白表達(dá)水平的有關(guān)信息可能有助于確定最有可能對(duì)他汀類藥物有臨床反應(yīng)的患者。 |
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青蒿素（Artemisinins） |
除了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，青蒿素(尤其是青蒿琥酯和雙氫青蒿素)還可以通過(guò)促進(jìn)鐵蛋白吞噬從而增加細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平，從而引發(fā)癌細(xì)胞的鐵死亡。 |
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胱/半胱氨酸酶 （Cyst(e)inase） |
1.Cyst(e)inase可以有效降解小鼠和食蟹猴血清中的半胱氨酸和胱氨酸； 2.使用胱氨酸酶調(diào)節(jié)細(xì)胞外胱氨酸水平的策略可以為基于鐵死亡的抗癌療法開(kāi)辟新的治療機(jī)會(huì)，特別是與ROS誘導(dǎo)藥物（如阿霉素、吉西他濱、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、硼替佐米和三氧化二砷）聯(lián)合使用時(shí)。 |
免疫療法
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）主要通過(guò)激活有效的細(xì)胞毒性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫可誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的鐵死亡（圖9）。
a.IFN-γ誘導(dǎo)死亡的活性 b.TGFβ1誘導(dǎo)鐵死亡的活性 c.鐵死亡的免疫調(diào)節(jié)作用
圖9：鐵死亡在腫瘤免疫中的作用
00001. CD8+T細(xì)胞釋放的IFN-γ通過(guò)激活JAK1-STAT1信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，JAK1-STAT1信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄調(diào)控SLC7A11和4F2細(xì)胞表面抗原重鏈(SLC3A2)的表達(dá)。
00002. 許多類型的細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)釋放的TGFβ1通過(guò)SMAD蛋白介導(dǎo)的信號(hào)激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，從而轉(zhuǎn)錄調(diào)控靶基因的表達(dá)。
00003. 鐵性腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，如高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、KRAS-G12D和8-羥基鳥苷(8-OHG)，影響腫瘤微環(huán)境中固有免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)的功能。
00004. 淋巴組織中的腫瘤細(xì)胞，如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞，脂質(zhì)過(guò)氧化水平較低，因此限制了鐵死亡，并比在血液中具有更高的轉(zhuǎn)移潛能。
放療
放療主要誘導(dǎo)DNA損傷下游細(xì)胞的凋亡。ATM介導(dǎo)的SLC7A11下調(diào)與放療誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中鐵死亡有關(guān)，而在皮下腫瘤模型中，放療聯(lián)合ICIs會(huì)使這種抗癌作用增強(qiáng)。除了下調(diào)SLC7A11，放療還上調(diào)ACSL4，從而增加脂質(zhì)合成和隨后的氧化損傷，從而誘導(dǎo)鐵死亡。
圖10：鐵死亡在放射治療中的作用
放療可通過(guò)多種機(jī)制引起癌細(xì)胞的鐵死亡。抑制SLC7A11激活A(yù)CSL4的表達(dá)，從而促進(jìn)PUFAs插入到膜磷脂中，形成含多不飽和脂肪酸的磷脂(PUFA-PLs)，用于隨后的脂氧合酶介導(dǎo)的氧化。受輻射的腫瘤細(xì)胞釋放的微粒(RT-MPs)主要通過(guò)鐵死亡來(lái)產(chǎn)生，這種微粒可誘導(dǎo)旁效應(yīng)。環(huán)狀GMP-AMP合成酶(cGAS)的激活信號(hào)誘導(dǎo)自噬依賴的鐵死亡。
納米療法
使用攜帶化學(xué)物質(zhì)或生物材料的納米粒子將為提高現(xiàn)有的鐵死亡誘導(dǎo)劑的療效以及開(kāi)發(fā)治療癌癥的新誘導(dǎo)劑提供可能性。例如，鐵死亡誘導(dǎo)劑醉茄素A在水中溶解度較差，對(duì)小鼠有毒性。如果使用兩親性可降解的PH敏感納米載體給藥，可避免這種不利的藥物學(xué)特征。然而，納米顆粒對(duì)人類健康的長(zhǎng)期影響仍需仔細(xì)評(píng)估。
四、挑戰(zhàn)與看法
靶向調(diào)控腫瘤細(xì)胞中鐵死亡的途徑是一種新興的抗癌策略。盡管對(duì)鐵死亡的研究迅速發(fā)展，但在文末作者仍提出了幾個(gè)有待解決的挑戰(zhàn)。
1.脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)于鐵死亡至關(guān)重要，但細(xì)胞毒性是由該反應(yīng)本身的產(chǎn)物介導(dǎo)的，還是需要脂質(zhì)過(guò)氧化下游的信號(hào)分子介導(dǎo)的，仍有待確定。作者認(rèn)為，可能是與未知蛋白形成的加合物導(dǎo)致細(xì)胞膜透孔的形成，介導(dǎo)了脂質(zhì)過(guò)氧化的致死效應(yīng)。
2.腫瘤細(xì)胞(包括癌癥干細(xì)胞)的代謝重編程是如何與癌細(xì)胞特異性的鐵死亡性反應(yīng)相結(jié)合的尚不清楚。
3.鐵死亡激活物可引起骨髓損傷。降低促進(jìn)鐵死亡藥物的毒性或脫靶效應(yīng)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
4.為了最大限度地提高預(yù)鐵死亡癥治療的療效，對(duì)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制還需更全面的了解。
5.如何識(shí)別對(duì)促鐵死亡癥治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物?盡管它們的臨床意義尚不清楚，但確定與反應(yīng)性相關(guān)的生物標(biāo)志物，對(duì)制定治療計(jì)劃有幫助！
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