CRISPR/Cas系統(tǒng)在感染性疾病診斷中的應(yīng)用
摘要
成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列（CRISPR）/CRISPR相關(guān)蛋白（Cas）系統(tǒng)，作為原核生物的適應(yīng)性免疫防御系統(tǒng)，近年來(lái)已經(jīng)被開(kāi)發(fā)成為一種高效的分子診斷工具，其特異、靈敏、快速、便捷等優(yōu)勢(shì)使得其在分子診斷領(lǐng)域，尤其是在感染性疾病的診斷上有著極佳的發(fā)展前景。本文旨在對(duì)CRISPR/Cas系統(tǒng)在感染性疾病診斷的應(yīng)用現(xiàn)狀、優(yōu)勢(shì)和局限以及未來(lái)的研究方向做一介紹和探討。
感染性疾病因?yàn)槠涓甙l(fā)病率和高死亡率，嚴(yán)重威脅人類生命健康。尤其是傳染性強(qiáng)、突變率高的病原體易形成大流行，是對(duì)全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)的巨大考驗(yàn)。對(duì)感染性疾病進(jìn)行早期快速準(zhǔn)確的診斷是降低其病死率，改善預(yù)后，限制傳播的關(guān)鍵性舉措，也是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容。核酸檢測(cè)是感染性疾病診斷的重點(diǎn)，與抗原、抗體檢測(cè)相比，具有更高的靈敏度和特異度，對(duì)于早期診斷最為準(zhǔn)確可靠［1］。然而傳統(tǒng)的基于聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction， PCR）的核酸擴(kuò)增鑒定方式對(duì)儀器、檢測(cè)環(huán)境、操作人員要求較高，因此被局限在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，而且檢測(cè)成本高，耗時(shí)長(zhǎng)。這些缺點(diǎn)極大限制了其在感染性疾病診斷上，尤其是在醫(yī)療不發(fā)達(dá)地區(qū)暴發(fā)的新發(fā)傳染病的診斷上的應(yīng)用。理想的病原體核酸檢測(cè)方式應(yīng)該是準(zhǔn)確、靈敏、快速、廉價(jià)、便攜，并且能在各種環(huán)境下對(duì)任何病原體進(jìn)行檢測(cè)，目前還沒(méi)有這樣一種完全理想化的核酸檢測(cè)平臺(tái)。
近年來(lái)，基于成簇間隔的短回文重復(fù)序列及其關(guān)聯(lián)蛋白（clustered regularly interspaced short palindromic repeats/ CRISPR-associated proteins，CRISPR/Cas）的新型分子診斷工具，似乎具有成為這樣理想化核酸檢測(cè)平臺(tái)的潛力。其相較于傳統(tǒng)的基于PCR的核酸檢測(cè)方式，不僅表現(xiàn)出了同樣優(yōu)異的特異度和靈敏度，而且更加省時(shí)，對(duì)設(shè)備、操作人員及環(huán)境要求更低，還能開(kāi)發(fā)為試紙用于即時(shí)檢驗(yàn)，諸多優(yōu)勢(shì)更加貼合感染性疾病診斷的要求。這一技術(shù)方興未艾，有望成為下一代感染性疾病分子診斷的尖兵利器［2］。本文旨在對(duì)基于CRISPR/Cas的分子診斷平臺(tái)在感染性疾病診斷上的應(yīng)用現(xiàn)狀、優(yōu)勢(shì)和局限以及未來(lái)研究方向做一述評(píng)，希望能為CRISPR技術(shù)在感染性疾病診斷上的發(fā)展提供一些有價(jià)值的梳理和總結(jié)。
一、CRISPR/Cas系統(tǒng)簡(jiǎn)介
CRISPR/Cas系統(tǒng)是一種原核生物用來(lái)抵抗外來(lái)遺傳物質(zhì)入侵的適應(yīng)性免疫防御系統(tǒng)，在分子水平上，該系統(tǒng)通過(guò)適應(yīng)、成熟和干擾3個(gè)階段發(fā)揮免疫功能。在第一步，當(dāng)有噬菌體或病毒入侵時(shí)，細(xì)菌免疫防御機(jī)制激活，剪切入侵基因片段并將其整合到CRISPR序列中，以便下一次入侵時(shí)，細(xì)菌能再次識(shí)別。在表達(dá)階段，間隔序列翻譯成包含有入侵序列的 CRISPR核糖核酸（CRISPR RNA，crRNA）和反式激活RNA（trans-activating crRNA， tracrRNA），兩者通過(guò)堿基配對(duì)形成向?qū)NA（single-guide RNA，sgRNA），用于Cas蛋白的募集，最后一步，sgRNA和Cas蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，sgRNA通過(guò)序列互補(bǔ)來(lái)捕捉靶標(biāo)，Cas蛋白則發(fā)揮活性內(nèi)切酶活性進(jìn)行切割，從而清除外來(lái)遺傳物質(zhì)，發(fā)揮免疫作用［3］。理論上，通過(guò)控制sgRNA的序列，CRISPR/Cas可以識(shí)別任何序列，這是其能在基因編輯、分子診斷領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用的基礎(chǔ)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了2類、6種亞型CRISPR-Cas系統(tǒng)。1類CRISPR/Cas系統(tǒng)利用crRNA和多效應(yīng)復(fù)合物來(lái)識(shí)別和切割靶序列，而2類系統(tǒng)利用單個(gè)多結(jié)構(gòu)域Cas蛋白和crRNA發(fā)揮作用。由于2類CRISPR/Cas系統(tǒng)簡(jiǎn)單高效且易于控制，已廣泛應(yīng)用于基因編輯和分子診斷，包括Ⅱ型（即cas9）、Ⅴ型（即Cas12a和Cas12b）和Ⅵ型（即Cas13a和Cas13b）［4］。CRISPR特異性識(shí)別切割靶序列的能力最開(kāi)始被用于基因編輯領(lǐng)域，在這個(gè)過(guò)程中，有學(xué)者利用Cas9的特性，結(jié)合等溫?cái)U(kuò)增等技術(shù)將其用于病原體的檢測(cè)。但直到2016年Cas12和Cas13附屬切割活性的發(fā)現(xiàn)，才使得這一技術(shù)在分子診斷領(lǐng)域開(kāi)始了飛速的發(fā)展。這種附屬切割活性是指，Cas蛋白一旦在sgRNA的指引下捕捉到了靶序列，其被激活切割靶序列的同時(shí)，還會(huì)以極高的效率切割周圍環(huán)境中的核酸片段，這樣的特點(diǎn)使得其自帶信號(hào)放大的功能，并且圍繞這一特性可以設(shè)計(jì)諸多新穎的信號(hào)讀出方式。另外值得注意的是，Cas9和Cas12識(shí)別切割靶序列均需要前間隔序列鄰近基序（protospacer adjacent motif， PAM）的協(xié)助，例如SpCas9需要NGG序列，LbCas12需要TTTN序列，當(dāng)靶序列附近沒(méi)有合適的PAM序列時(shí)，會(huì)限制其運(yùn)用，尤其是在單核苷酸多態(tài)性的識(shí)別及其他短序列的檢測(cè)上。學(xué)者們?cè)跀U(kuò)增靶標(biāo)時(shí)，使用一個(gè)包含PAM序列的引物，人為在擴(kuò)增產(chǎn)物上加上PAM序列，則解決了這一問(wèn)題［5］。同樣Cas13對(duì)RNA的識(shí)別有側(cè)翼位點(diǎn)（protospacer flanking sequence， PFS）序列要求，即靶標(biāo)前不能有G堿基，則可以通過(guò)轉(zhuǎn)換間隔序列解決［6］。這些策略進(jìn)一步擴(kuò)展了其在檢測(cè)上的應(yīng)用范圍。
二、CRISPR/Cas系統(tǒng)在感染性疾病診斷中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀
CRISPR/Cas9、Cas12、Cas13已被開(kāi)發(fā)成多種分子診斷策略用于各種病原體，包括細(xì)菌和病毒的核酸檢測(cè)，尤其是利用Cas12、Cas13的附屬切割活性開(kāi)發(fā)出的SHERLOCK系列、HOLMES系列和DETECTR等檢測(cè)平臺(tái)，為感染性疾病的快速診斷提供了新的契機(jī)。
1.基于CRISPR/（d）Cas9 的感染性疾病核酸檢測(cè)平臺(tái)：CRISPR/Cas9由于具有精確的靶標(biāo)序列識(shí)別和切割的能力，因此具有開(kāi)發(fā)成分子診斷工具的潛力。Pardee等［7］在2016年結(jié)合Cas9和NASBA（核酸依賴性擴(kuò)增檢測(cè)技術(shù)），借toehold生物傳感器開(kāi)發(fā)出一種恒溫可視化的檢測(cè)平臺(tái)，用于肉眼檢測(cè)寨卡病毒，并利用其識(shí)別單核苷酸多態(tài)性的能力用于美洲寨卡和非洲寨卡的基因分型。Huang等［8］開(kāi)發(fā)了一種CAS-EXPAR平臺(tái)，將Cas9切割后的產(chǎn)物作為引物，利用指數(shù)擴(kuò)增反應(yīng)（exponential amplification reaction， EXPAR）進(jìn)行擴(kuò)增，之后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行熒光顯色（圖1A）。該平臺(tái)能夠在1 h內(nèi)檢測(cè)李斯特菌，并且具有阿摩爾級(jí)別（10-18/L）的靈敏度和單堿基分辨的特異度。
2.基于CRISPR/Cas13的感染性疾病核酸檢測(cè)平臺(tái)：Ⅵ型CRISPR系統(tǒng)包含一個(gè)名為Cas13a的“效應(yīng)器”蛋白，其識(shí)別靶標(biāo)類型是單鏈RNA而非DNA（圖1C）。張鋒團(tuán)隊(duì)利用其附屬切割的特點(diǎn)建立起的第一個(gè)檢測(cè)平臺(tái)稱為SHERLOCK［6］。在這個(gè)平臺(tái)中，首先對(duì)靶標(biāo)進(jìn)行重組酶聚合酶擴(kuò)增（recombinase polymerase amplification， RPA）或逆轉(zhuǎn)錄重組酶聚合酶擴(kuò)增（reverse transcription-recombinase polymerase amplification， RT-RPA），然后再進(jìn)行T7轉(zhuǎn)錄，靶標(biāo)被擴(kuò)增的同時(shí)也使得檢測(cè)的靶標(biāo)類型不局限于RNA。他們利用SHERLOCK成功對(duì)大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌進(jìn)行了鑒定，并且區(qū)分出了肺炎克雷伯菌不同的耐藥基因。基于SHERLOCK的檢測(cè)方式檢測(cè)耗時(shí)在2 h內(nèi)，并且單次檢測(cè)的成本低廉，為核酸檢測(cè)開(kāi)啟了新篇章。在此基礎(chǔ)上，張鋒課題組還開(kāi)發(fā)出了SHERLOCKv2［11］，即SHERLOCK的二代版本，將Cas13a與Csm6（一種輔助的CRISPR Ⅲ型核酸酶）聯(lián)用，兩者協(xié)同作用使得信號(hào)得以增強(qiáng)，使檢測(cè)靈敏度較一代提高了3.5倍。通過(guò)用稀釋的等溫?cái)U(kuò)增引物進(jìn)行非飽和反應(yīng)，從一代的定性檢測(cè)變?yōu)橄鄬?duì)定量檢測(cè)。通過(guò)應(yīng)用帶有抗FAM抗體和金納米粒子的紙基傳感器，開(kāi)發(fā)出了便攜式試紙條。此外，通過(guò)將篩選出的在附屬切割上有序列偏好的3種Cas13蛋白和1種Cas12a蛋白在一個(gè)體系中應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了一個(gè)體系同時(shí)檢測(cè)4種病原體。這4點(diǎn)性能的提升和突破使得SHERLOCK在感染性疾病檢測(cè)上變得更加靈敏、實(shí)用、便攜和高效，例如在醫(yī)療條件相對(duì)落后地區(qū)，不論是DNA、RNA還是細(xì)菌感染導(dǎo)致的肺炎都可以用這種方式進(jìn)行檢測(cè)，還可以進(jìn)行人類免疫缺陷病毒滴度監(jiān)測(cè)以指導(dǎo)抗病毒治療等。從這些優(yōu)勢(shì)中足以預(yù)見(jiàn)這種新型分子診斷平臺(tái)在感染性疾病診斷上有著極佳的前景。之后，張鋒團(tuán)隊(duì)又將一種通過(guò)加熱和化學(xué)還原的方式裂解病毒顆粒和滅活核糖核酸酶的樣本預(yù)處理方法（HUDSON）添加到SHERLOCK樣本處理步驟中，使得SHERLOCK可以直接用于從臨床樣本中檢測(cè)病毒核酸，而省去提取和純化的樣本預(yù)處理步驟［12］。這進(jìn)一步縮短了樣本周轉(zhuǎn)時(shí)間，簡(jiǎn)化了步驟，這對(duì)于將CRISPR/Cas用于病原體的實(shí)時(shí)快速檢驗(yàn)有非常重要的意義。
3.基于CRISPR/Cas12的感染性疾病核酸檢測(cè)平臺(tái)：Ⅱ類V-A型Cas12蛋白也被發(fā)現(xiàn)具有反式切割活性，但與Cas13不同，Cas12靶向DNA并附屬切割單鏈DNA（圖1D）。利用Cas12首先開(kāi)發(fā)出的平臺(tái)包括HOLMES和DETECTR。Li等［5］用HOLMES檢測(cè)DNA/RNA病毒，可在1 h內(nèi)從細(xì)胞系或臨床樣本中檢測(cè)病毒基因型和人類單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP），并且靈敏度也可達(dá)到阿摩爾級(jí)。之后的HOLMESv2利用Cas12b具有很寬的反式切割活性溫度范圍特點(diǎn)，將其與環(huán)介導(dǎo)的等溫?cái)U(kuò)增方式相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了一個(gè)集靶標(biāo)擴(kuò)增和信號(hào)轉(zhuǎn)化的“一鍋式”核酸檢測(cè)系統(tǒng)，支持定量檢測(cè)靶DNA［13］。這是迄今為止用于RNA檢測(cè)的最簡(jiǎn)單的CRISPR生物傳感平臺(tái)。Chen等［14］利用DETECTR快速準(zhǔn)確地鑒定了各種亞型的HPV病毒。與SHERLOCK類似的是，HOLMES或是DETECTR都可以通過(guò)剪切熒光報(bào)告探針實(shí)現(xiàn)熒光信號(hào)檢測(cè)或結(jié)合紙基傳感策略實(shí)現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的試紙條檢測(cè)（圖1E）。
2019年，James課題組提出了一種對(duì)傳統(tǒng)材料進(jìn)行分子編程后用于生物傳感的策略。他們將Cas12a-gRNA復(fù)合物嵌入連有單鏈DNA的晶格結(jié)構(gòu)中制成水凝膠［15］。當(dāng)水凝膠系統(tǒng)暴露于靶標(biāo)DNA存在的環(huán)境中時(shí)，Cas12a被激活，其對(duì)周圍單鏈DNA的反式切割使得水凝膠的骨架被剪切破壞，從而造成水凝膠的塌陷。在生物傳感方面，用此策略檢測(cè)了葡萄球菌的mecA基因片段，激活的Cas12剪切將淬滅熒光基團(tuán)連接于凝膠骨架的單鏈DNA，導(dǎo)致熒光信號(hào)產(chǎn)生。他們還將水凝膠嵌入微流控紙質(zhì)設(shè)備中，開(kāi)發(fā)了一種可以對(duì)埃博拉病毒進(jìn)行實(shí)施快速檢測(cè)的試紙條，這種試紙條在實(shí)戰(zhàn)中表現(xiàn)出相當(dāng)好的靈敏度和可重復(fù)性。新穎的組合方式使得老材料用了新用法，這種創(chuàng)新的思路可以催生更多新穎的生物傳感策略［16］。表1比較了上述具有代表性的基于CRISPR/Cas系統(tǒng)的病原體檢測(cè)分子診斷平臺(tái)的性能。
三、從新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）診斷中看CRISPR/Cas核酸檢測(cè)平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)
2019年底，COVID-19疫情開(kāi)始在全球范圍內(nèi)的多個(gè)國(guó)家暴發(fā)，這場(chǎng)疫情也為開(kāi)發(fā)出的基于CRISPR/Cas的分子診斷平臺(tái)提供了實(shí)戰(zhàn)檢驗(yàn)的機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)的基于RT-PCR的方法可在4～6 h內(nèi)檢測(cè)病毒，結(jié)果相對(duì)可靠，然而在面臨傳染性高、突變率高的感染性疾病時(shí)，局限性也更加凸顯，其準(zhǔn)確性和效率取決于樣本采集部位是否有足夠數(shù)量的病毒基因片段，采集的方法不對(duì)或者錯(cuò)過(guò)采集的窗口時(shí)間可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果，這在大流行階段是非?？膳碌模?7］。因此為了提高準(zhǔn)確度必須反復(fù)檢測(cè)，這會(huì)大大增加時(shí)間及其他附加成本?；贑RISPR/Cas的分子診斷平臺(tái)則在一定程度上彌補(bǔ)了這些缺陷。
Chiu課題組將DETECTR開(kāi)發(fā)用于2019-nCoV檢測(cè)，將病毒編碼包膜蛋白和核衣殼的基因作為檢測(cè)的靶點(diǎn)。整個(gè)過(guò)程包括：在62 ℃下進(jìn)行20～30 min的RT-LAMP和在37 ℃下進(jìn)行10 min的Cas12檢測(cè)反應(yīng)，總用時(shí)大約30～40 min，并且是在試紙條上讀取結(jié)果。包括RNA提取的整個(gè)過(guò)程大約45 min，檢測(cè)限低至10拷貝數(shù)/μl，其準(zhǔn)確度則與RT-PCR方法不相上下。更重要的是從病原體發(fā)現(xiàn)到開(kāi)發(fā)出這樣成熟的檢測(cè)平臺(tái)也只需要2周左右［18］。
而張鋒團(tuán)隊(duì)則公布了使用SHERLOCK平臺(tái)檢測(cè)2019-nCoV的標(biāo)準(zhǔn)流程。他們選用S基因和Orf1ab基因兩種2019-nCoV特異性序列作為檢測(cè)靶點(diǎn)，整個(gè)檢測(cè)過(guò)程包括核酸抽提擴(kuò)增、Cas13反應(yīng)以及試紙條檢測(cè)，耗時(shí)在1 h以內(nèi)，檢測(cè)限同樣低至10拷貝數(shù)/μl。但考慮到上述方法均需要分兩步，核酸擴(kuò)增到Cas反應(yīng)需要轉(zhuǎn)移樣本，增加了污染概率，張鋒和其他團(tuán)隊(duì)合作又開(kāi)發(fā)出了另一種結(jié)合環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)和Cas12b的2019-nCoV檢測(cè)方式，命名為“STOP”（SHERLOCK testing in one pot）［19］。和HOLMESv2類似，該方法旨在實(shí)現(xiàn)等溫?cái)U(kuò)增步驟和檢測(cè)一步反應(yīng)，減少前處理的步驟，簡(jiǎn)化流程，并使得樣本轉(zhuǎn)移更少，降低污染概率，從而進(jìn)一步提升檢測(cè)的準(zhǔn)確度。
總之，上述3個(gè)檢測(cè)平臺(tái)在2019-nCoV的診斷中均表現(xiàn)出了良好的靈敏度和特異度，并且速度更快、操作更方便、適用范圍更廣、單次檢測(cè)成本低廉，再次證明CRISPR/Cas核酸檢測(cè)平臺(tái)在傳染病診斷中的優(yōu)勢(shì)和前景。
四、CRISPR/Cas系統(tǒng)應(yīng)用于感染性疾病診斷的優(yōu)勢(shì)與局限及未來(lái)研究方向
CRISPR/Cas系統(tǒng)毫無(wú)疑問(wèn)為感染性疾病的診斷提供了新的方法和契機(jī)，總結(jié)來(lái)說(shuō)，它具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）相較于基于PCR的傳統(tǒng)方法，毫不遜色的靈敏度和特異度。（2）檢測(cè)所需時(shí)間短。（3）簡(jiǎn)單便攜，不依賴昂貴的儀器和嚴(yán)苛的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。（4）試劑耐受冷凍干燥，便于儲(chǔ)存和攜帶。（5）標(biāo)本前處理可以非常簡(jiǎn)單。（6）結(jié)果讀取方便，能通過(guò)熒光或者肉眼讀取結(jié)果。這幾大優(yōu)點(diǎn)使得CRISPR檢測(cè)平臺(tái)可以對(duì)病原體核酸分子實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)快速檢測(cè)。
但是，CRISPR技術(shù)也有一些局限。第一，由于樣本中靶標(biāo)的低豐度，大多基于CRISPR的檢測(cè)方式都需要結(jié)合特定的核酸擴(kuò)增策略，盡管大部分是等溫?cái)U(kuò)增，相對(duì)PCR更加簡(jiǎn)單，但這仍然是其向更加便捷、省時(shí)方向發(fā)展的阻礙。第二，CRISPR技術(shù)需要在病原體的基因序列完全清楚的情況下，才能設(shè)計(jì)gRNA開(kāi)發(fā)出特異的核酸檢測(cè)平臺(tái)，這一點(diǎn)使得其在不明病原體引起的疾病流行初期能發(fā)揮的作用可能很有限。第三，由于CRISPR系統(tǒng)附屬切割活性具有持續(xù)性和隨意性，使得此檢測(cè)平臺(tái)在完全定量檢測(cè)、細(xì)胞原位檢測(cè)的應(yīng)用上還有待突破。第四，實(shí)現(xiàn)類似于SHERLOCKv2一樣更多種病原體的高通量檢測(cè)難度較大。第五，脫靶效應(yīng)的存在可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果的產(chǎn)生。
因此根據(jù)以上幾點(diǎn)也不難推測(cè)未來(lái)CRISPR技術(shù)的兩大研究方向，第一，是新的Cas蛋白的開(kāi)發(fā)及突變體的篩選鑒定。例如后來(lái)發(fā)現(xiàn)的Cas14蛋白，不同于Cas12和Cas13，其擅長(zhǎng)識(shí)別單鏈DNA，豐富了CRISPR工具箱［20］。而具有不同切割特性的Cas蛋白的篩選鑒定為提高檢測(cè)通量及降低“脫靶效應(yīng)”提供了方法。第二是將CRISPR/Cas其和其他的技術(shù)平臺(tái)結(jié)合起來(lái)，開(kāi)發(fā)新穎實(shí)用的生物傳感策略，比如將Cas9蛋白固定于石墨烯場(chǎng)效應(yīng)晶體管［21］，以及將Cas系統(tǒng)的報(bào)告探針固定于電極上，從而實(shí)現(xiàn)不需要使用信號(hào)擴(kuò)增的電化學(xué)生物傳感器的構(gòu)建［22］。使用水凝膠作為其響應(yīng)原件實(shí)現(xiàn)多樣化的信號(hào)輸出［15］。與微流體技術(shù)結(jié)合開(kāi)發(fā)出的CARMAN技術(shù)，可以對(duì)數(shù)十個(gè)樣本，上百種病毒進(jìn)行快速檢測(cè)，為解決通量低的問(wèn)題提供了方法等［23］。不斷地將新興的材料與技術(shù)與CRISPR技術(shù)結(jié)合實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，開(kāi)發(fā)出更實(shí)用新穎的生物傳感策略用于感染性疾病診斷將是未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)的研究重點(diǎn)。
總之，CRISPR/Cas技術(shù)作為新興的分子診斷策略，盡管有其局限，但其準(zhǔn)確、靈敏、快速、廉價(jià)、便攜的特點(diǎn)已經(jīng)為核酸檢測(cè)帶來(lái)革命性變化，尤其在感染性疾病的檢驗(yàn)診斷上有著無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，未來(lái)應(yīng)用前景極佳。
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